2026年10月16日，美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）官方学术期刊Molecular Therapy在线发表了题为《Reprogramming immunosuppressive TMEs with Salmonella-delivered sialidase and COX-2 blockade synergistically enhances cancer immunotherapy》的研究论文，报道了由湖南大学生命医学交叉研究院郑金海教授团队提出了一种工程菌介导的肿瘤局部唾液酸化修饰调控策略，为利用工程菌调控肿瘤糖免疫微环境提供了新的研究思路。
肿瘤免疫微环境中的免疫抑制是限制肿瘤免疫治疗疗效的重要因素。除经典的免疫检查点外，肿瘤细胞表面的异常糖基化，尤其是唾液酸化水平升高，也能够通过与免疫细胞表面的唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）家族受体相互作用，传递抑制性信号，帮助肿瘤逃避免疫监视。如何在肿瘤局部有效调控这一“糖免疫检查点”，同时减少对正常组织的影响，是肿瘤免疫治疗领域值得深入探索的方向。
针对这一问题，研究人员以减毒沙门氏菌△ppGpp为底盘，构建了表达细菌唾液酸酶nanH的工程菌SLpnanH，使其能够分泌具有活性的唾液酸酶nanH。该工程菌不仅能降低体内外肿瘤细胞表面唾液酸化水平，还能显著抑制肿瘤生长。此外，SLpnanH治疗后，肿瘤引流淋巴结中的CD8+ T细胞、树突状细胞（DCs）、M1型巨噬细胞、中性粒细胞及中央记忆T细胞等群体出现变化，同时调节性T细胞（Tregs）比例下降。研究结果将工程菌介导的糖链修饰与肿瘤免疫细胞变化联系起来，支持了通过调控唾液酸化改善肿瘤免疫微环境的研究思路。
肿瘤免疫抑制往往由多种机制共同维持。COX-2及其相关的前列腺素E2（PGE2）信号轴，是肿瘤免疫调控的重要研究方向之一，该通路与髓系细胞功能和免疫抑制状态有关。基于此，研究团队进一步将 SLpnanH 与选择性 COX-2 抑制剂Celecoxib联合，尝试同时干预不同的免疫抑制机制。在 MC38肿瘤模型中，联合治疗比单独治疗表现出更强的肿瘤抑制效果，并改善了动物生存结局。进一步对体内免疫细胞分析发现，COX-2抑制可能有助于调节髓系细胞状态，而唾液酸酶则可能通过减弱Siglec-E介导的抑制信号，促进巨噬细胞相关免疫反应，两者结合，或可从不同层面改善肿瘤免疫微环境。
湖南大学生命医学交叉研究院郑金海教授、长沙理工大学谭文芝老师、广州医科大学姜圣男教授为该论文的共同通讯作者。湖南大学硕士研究生朱永杰、博士研究生程明为本论文共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金等项目的资助。
