整合素（Integrin）是一类由α和β亚基组成的异源二聚体跨膜糖蛋白受体家族，在细胞膜上双向传递生化信号，使细胞能够迅速响应胞内外的信号。不同的整合素组合构成了复杂的信号网络，能够调节一系列重要的生物学过程，如细胞生长、存活和迁移等。整合素信号通路的失调与包括癌症在内的多种疾病密切相关。整合素家族几乎参与了癌症发生发展过程中的各个步骤，如发生、转移和药物抵抗；已成为药物开发的重要靶点，现有超过130项与之相关的临床试验正在推进。2021年，湖南大学生命医学交叉研究院张定校团队受邀在国际学术期刊Journal of Hematology & Oncology（2023 IF: 29.5）上综述了整合素调控肿瘤干性和治疗抵抗的新机制。
然而，由于肿瘤具有高度异质性，整合素基因在不同癌种中扮演的角色和作用机制差别极大，严重阻碍了针对整合素基因的靶向治疗方案的开发。近日，湖南大学生命医学交叉研究院的张定校团队在Genomics, Proteomics & Bioinformatics（2023 IF: 11.5）上在线发表了题为Comprehensive Characterization of the Integrin Family Across 32 Cancer Types的原创性研究论文。该工作绘制了整合素家族在泛癌水平的变异图谱，构建了其cancer-dependent的互作网络，并鉴定了潜在靶向整合素的小分子药物。
作者通过cBioPortal数据库分析了32种癌症中26个整合素基因的变异情况。结果显示33.5%的肿瘤至少含有一个整合素基因的变异。通过比较15种肿瘤与癌旁组织中的基因表达水平，发现所有整合素在15种癌症中均出现表达异常。在机制方面，首先，拷贝数变异（CNV）与基因表达的改变密切相关；扩增和缺失分别与mRNA表达的增加和减少有关（A）。整合转录组和表观组数据发现，DNA甲基化以抑制基因表达为主，且单个基因DNA甲基化水平与表达水平之间的关系表现出基因特异性和癌种特异性（B）。分析发现miRNA也可以调控整合素基因的表达，其中在前列腺癌中以负调控关系为主，而脑胶质瘤中以正相关为主（C）。反式调控方面，大部分转录因可以正调控整合素基因的表达，说明这些转录因子整体上促进整合素基因的转录且与癌症类型关系较小（D）。
由于整合素基因表达和功能的异质性，作者通过加权评分法构建integrinScore模型，用以指征具体样本中的整合素通路的整体活性。结合已有分型数据发现，integrinScore在多数癌种中与泛癌免疫亚型密切相关（A）。通路分析发现整合素家族与多种肿瘤hallmark之间存在互作，如增殖、干性、转移、免疫等，且呈现癌种特异性（B）。进一步整合分析发现在多种肿瘤转移灶中，整合素通路的整体活性均显著高于原位癌（C）；且integrinScore模型可用于预测病人对免疫治疗的应答情况（D）。
为了便于研究者获取整合素家族在泛癌水平的相关数据，作者搭建了用户友好型的共享网站PIExplorer（http://computationalbiology.cn/PIExplorer），研究者可根据需求在不同模块查询、下载和自行分析相关数据。
本研究中，作者利用“干湿”（生物信息学和细胞生物学）结合的方法，揭示了整合素基因家族在不同癌种中特异性的变异特征和互作网络，绘制了其在泛癌水平上的功能异质性图谱，也鉴定出并验证了可以潜在靶向整合素通路的多个小分子药物，为后续开展基于整合素紊乱驱动癌症的靶向治疗提供了理论依据。本研究提示，针对表达失调和互作网络具有明显差异的整合素基因簇，在不同癌种中设计靶向治疗的方案（如整合素短肽抑制剂+经典抗癌靶点或免疫检查点抑制剂）时，需特别留意整合素基因的功能异质性（包括性别差异）。通常情况下，在靶向整合素基因的同时，抑制与其协同的分子通路，可能会对肿瘤细胞产生更好的杀伤效果。
全文衔接
湖南大学生命医学交叉研究院博士后邹成、熊江陵和硕士生朱金伟为论文共同第一作者，张定校教授为论文通讯作者。澳门大学的Edwin Cheung教授和湖南大学生物学院的彭友松教授均对本工作提供了帮助和建议。本研究得到了国家自然科学基金面上项目（81972418）、湖南省自然科学基金项目（2021JJ10028）、深圳市自然科学基金项目（JCYJ20220530160410024）、中央高校基础科研经费、湖南省自然科学基金青年项目（2022JJ40111）和长沙市自然科学基金青年项目（kq2202182）的支持。本课题组常年接收保研生、博士生、博士后等，欢迎对肿瘤和免疫治疗感兴趣的学生到本实验室进行学习与交流。
