竞争性内源RNA（competing endogenous RNAs, ceRNA）是一种全新的基因表达调控模式，近年来备受学术界关注。早在2011年，Pier Paolo Pandolfi团队就首次提出了“ceRNA假说”：即细胞内存在的ceRNAs（如mRNA，lncRNA等）能够通过miRNA应答元件（MRE）竞争性地结合相同的miRNA从而调节彼此表达水平[1]。后续诸多研究表明，ceRNAs可通过改变促癌或抑癌基因的表达水平来调控肿瘤的发生发展[2]。然而，对于不同的癌种，ceRNA相关研究的深度和广度差别甚大。
前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是影响全球中老年男性健康的最主要因素之一。在2024年全球男性肿瘤发病率和死亡率统计中，PCa分别排第二和第五位[3]。雄激素和雄激素受体（Androgen receptor, AR）在PCa的发生发展中起核心作用，故临床上对早期PCa患者主要采取抗雄治疗（Androgen deprivation therapy，ADT）。ADT对原位癌（Primary PCa）疗效显著，但对晚期或复发性癌症的疗效有限；而且肿瘤对ADT的耐药性不可避免，几乎所有的病人都会在1-2年内以去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant PCa，CRPC）的形式复发；目前，CRPC在全球范围内基本是不治之症[4]。PCa的诱因错综复杂，其中转录失调是 “元凶”之一。而作为重要的转录调控机制，ceRNA相关研究在PCa中报道稀少。
近日，湖南大学张定校团队在Oncogene上发表了题为An integrated ceRNA network identifies miR-375 as an upregulated miRNA playing a tumor suppressive role in aggressive prostate cancer的文章，发现了一个在PCa中高表达的miRNA却发挥着抑癌基因的功能，并证实其可作为潜在的PCa治疗靶点。
为了构建PCa不同发生发展阶段的复杂ceRNA互作网络，作者鉴定了从正常à原位癌à治疗抵抗CRPC多个肿瘤时期之间的差异表达基因和差异miRNAs，并在此基础上结合严格的筛选标准，绘制了目前PCa研究领域最为全面的ceRNA互作图谱。作者从多个角度出发聚焦到了miR-375，发现miR-375表达水平在PCa中显著上调（相较于正常组织），但细胞学试验表明miR-375却发挥着抑癌功能（包括肿瘤的体内生长和肺转移）。值得注意的是，一个miRNA可以靶向多个基因，同时一个基因也可以被多个miRNA所靶向。故，很多致癌基因和抑癌基因很可能是处于同一个miR-375所主导的ceRNA网络内。分子机制研究表明miR-375可能是通过靶向更多的促癌因子（Oncogenic factor）进而释放抑癌基因的表达，从而发挥抑癌的功能（A）。进一步，作者以SEC23A和PHTF2（均是miR-375的靶基因）为例，证明敲低它们会显著抑制PCa细胞的生长和干性，临床样本的IHC染色也显示这两个靶基因均在PCa中过表达（B），说明miR-375的诸多靶基因确实是Oncogenic factors。
在该项研究中，作者通过构建复杂的ceRNA互作网络，验证了ceRNA调控原理在PCa中的重要生物学作用。通过聚焦miR-375，揭示了ceRNA中的node miRNA的分子机理以及潜在的治疗靶点。另外，在已有研究中miR-375在PCa中发挥的功能和机制并不清楚，且结论存在争议。其中最主要的原因之一是，已有的研究并未在全基因组范围内鉴定miR-375的靶基因，也没有从ceRNA互作的角度来解析miR-375与其他癌症相关基因的互作关系。因此，该研究从ceRNA互作的角度，为明晰miR-375在PCa中的功能和分子调控机制提供了新的认知。
全文衔接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03011-6
湖南大学生命医学交叉研究院的硕士毕业生陈梦婕、硕士生田禹（硕二）、博士后邹成、和东南大学李文超医师为论文的共同第一作者。博士后邹成和张定校教授为论文的共同通讯作者。近年来，张定校课题组围绕前列腺癌基因组学和肿瘤干细胞，以及CRPC的靶向治疗方面取得系列进展，先后在Sci Adv (2024), Oncogene (2024), JITC (2023), Nat Commun (2020)等知名期刊发表系列研究成果，并受邀在JHO（2021）、CMLS（2020）、Trends Cancer (2018) 等知名期刊发表相关综述。课题组热忱欢迎博士后和助理教授的加盟。
1. Salmena L, Poliseno L, Tay Y, Kats L, Pandolfi PP: A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell 2011, 146(3):353-358.
2. Karreth FA, Pandolfi PP: ceRNA cross-talk in cancer: when ce-bling rivalries go awry. Cancer discovery 2013, 3(10):1113-1121.
3. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A: Cancer statistics, 2024. CA: a cancer journal for clinicians 2024, 74(1):12-49.
4. Zhang D, Zhao S, Li X, Kirk JS, Tang DG: Prostate Luminal Progenitor Cells in Development and Cancer. Trends in cancer 2018, 4(11):769-783.
