脂噬（lipophagy）是细胞中脂滴细胞器被自噬溶酶体（或酵母中液泡）吞噬并进行后续降解的一种选择性自噬过程，是细胞补充能量消耗的重要方式之一。区别于动物细胞，酿酒酵母中的脂噬仅是一个微自噬过程；在此过程中，脂滴经由液泡膜的内陷直接进入液泡腔内并完成降解，并不需要自噬小体的包裹及运输过程。然而，多个核心自噬基因的缺失却依然会阻断这一过程，具体机制未知[1]。同样的，在哺乳动物中，关于自噬在脂滴生成与降解中的作用也同样具有争议的，对于核心自噬基因在脂噬过程中发挥何种功能也有多种观点[2,3]。
2024年2月27日，湖南大学生命医学交叉研究院高强副教授课题组以唯一单位、唯一通讯作者形式在Autophagy（中科院一区Top期刊， IF=13.3）上在线发表了题为“General autophagy-dependent and -independent lipophagic processes collaborate to regulate the overall level of lipophagy in yeast”的研究性论文。研究通过分析不同培养条件下，酿酒酵母中脂滴进入液泡和脂滴表面蛋白降解过程，发现核心自噬基因在这两个过程中的作用是不同的。脂滴表面蛋白的降解过程是依赖于核心自噬机制的，并且是可以独立于脂滴进入液泡过程的。研究还发现在葡萄糖限制的培养条件下，酵母细胞中会激活一种不依赖于核心自噬的脂噬途径，说明核心自噬进程并不是脂滴进入液泡过程的必要条件。进一步研究还发现不同葡萄糖浓度下，细胞整体脂噬水平实际受到自噬依赖和不依赖的两种脂噬途径的协同调控。该发现为进一步揭示酿酒酵母中的脂噬发生机制提供了新的参考，也为哺乳动物中自噬在脂代谢中的功能研究提供了新思路。
作者在研究中设置了逐渐饥饿、急性氮饥饿和葡萄糖限制三种实验条件，通过观察脂滴与液泡的相对位置，首先分析不同条件下核心自噬基因ATG1对脂滴进入液泡过程的影响。结果显示ATG1缺失可以阻断逐渐饥饿和急性氮饥饿下脂滴进入液泡过程，但对葡萄糖限制条件下的脂噬过程几乎没有影响。之后，通过检测脂滴表面蛋白的降解水平（另一种常见用来评价细胞脂噬水平的方法），进一步探究不同培养条件下ATG1缺失对脂滴表面蛋白Erg6-GFP和 Faa4-GFP降解的影响。结果却显示三种实验条件下，脂滴表面蛋白的降解均早于脂滴进入液泡过程发生，且均依赖于ATG1的功能。葡萄糖限制条件下，核心自噬基因缺失阻断脂滴表面蛋白降解但不影响细胞脂噬过程的结果，表明脂滴进入液泡实际并以脂滴表面蛋白的降解为前提，同时也说明在某些条件下，脂滴表面蛋白的降解水平可能并不能真实反映细胞脂噬的发生水平。随后，研究继续针对探讨脂滴进入液泡与脂滴表面蛋白降解过程是否相互独立，进行了实验设计及验证。通过检测常见的脂噬影响因子突变体中这两个过程的发生情况，作者发现液泡固醇富集域形成相关蛋白Npc2的缺失可以阻断脂滴进入液泡过程，但不影响细胞的巨自噬和脂滴表面蛋白降解；直接论证了脂滴进入液泡与脂滴表面蛋白降解两个过程的相对独立性（图1）。论文最后作者还进一步检测并分析了不同葡萄糖浓度对细胞脂噬发生机制的影响，结果显示初始培养基中葡萄糖浓度直接影响细胞的脂噬的具体发生机制，细胞整体脂噬是由自噬依赖和不依赖的两种不同的脂噬调控途径的动态决定的。
图1.葡萄糖限制条件下脂滴表面蛋白降解与脂噬过程可独立发生。
湖南大学生命医学交叉研究院为论文的唯一单位，高强副教授为论文的通讯作者。论文的第一作者为博士研究生康娜和谭金玲，此外，硕士研究生严思思和博士研究生林雷瑛参与了部分实验。该研究工作得到了国家自然科学基金和湖南省自然科学基金的资助。
课题组简介：
高强，湖南大学生命医学交叉研究院副教授、博士生导师。本科毕业于上海交通大学，博士毕业于中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所，师从王成树研究员；之后于美国得克萨斯大学西南医学中心从事博后研究，并于2018年12月加入湖南大学。课题组的研究方向为脂滴生物学方向（细胞生物学），主要包括脂滴的生成与降解调控，以及脂滴细胞器与胞内其他细胞器的动态互作机制。目前课题组科研条件完善，待遇优厚，团队氛围融洽，科研氛围浓厚，欢迎对相关研究方向（微生物学及细胞生物学）感兴趣的青年才俊加入，共同发展。课题组长期招募博士后，以及欢迎更多有志于从事基础细胞生物学或微生物学的硕士研究生及博士研究生的报考及加入！
文章链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2325297
参考文献
[1] Wang CW, Miao YH, Chang YS. A sterol-enriched vacuolar microdomain mediates stationary phase lipophagy in budding yeast. J Cell Biol. 2014 Aug 4;206(3):357-66.
[2] Singh R, Kaushik S, Wang Y, et al. Autophagy regulates lipid metabolism. Nature. 2009 Apr 30;458(7242):1131-5.
[3] Saito T, Kuma A, Sugiura Y, et al. Autophagy regulates lipid metabolism through selective turnover of NCoR1. Nat Commun. 2019 Apr 5;10(1):1567.
