近日，生命医学交叉研究院史俊峰课题组在白癜风药物的研发中取得重要进展，开发出MC1R多肽激动剂凝胶制剂用于白癜风的治疗，相关成果以“MC1R Peptide Agonist Self-Assembles into a Hydrogel That Promotes Skin Pigmentation for Treating Vitiligo”为题在ACS Nano上发表。
白癜风是一种色素脱失疾病，其主要病理特征是皮肤黑色素细胞功能丧失，无法正常分泌黑色素，导致皮肤表层出现白斑，全球发病率为0.5~2.0%。目前美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）都未批准任何用于治疗白癜风的药物。临床上对于白癜风的治疗可分为光照治疗、手术治疗和局部治疗。然而这些治疗方法均无法逆转其进展、且副作用大，因此开发新的药物来治疗白癜风至关重要。
图1. MC1R多肽激动剂凝胶制剂促进皮肤色素沉着示意图
黑素皮质素受体（melanocortin receptors，MCR）是一种G蛋白偶联受体，共有5个亚型（MC1R~MC5R），分别调控不同的生理功能。其中MC1R与皮肤和毛发色素沉着密切相关，因此MC1R是白癜风治疗的潜在靶点。MC1R与促黑素细胞刺激素MSH结合可刺激黑色素细胞，通过一系列级联反应合成黑色素。但MSH有三个亚型（a, b, g-MSH），单个亚型可同时调控几个MCR成员，不具备特异性。因此，受体特异性是靶向MC1R药物开发中亟待解决的难题。
在药物筛选中发现γ-MSH 类似物 （YVLGHFLFDRFG-NH2）在MC1R上有较好的选择性和效率。但该线性多肽容易降解，半衰期短（小于30 min），难以成药。多肽稳定性差是限制多肽成药的关键问题。针对上述问题，团队偶然发现该多肽MC1R激动剂能够在生理条件下发生组装并形成凝胶。形成的组装体可以遮挡酶切位点的暴露，从而提高其稳定性（48 h后依然有50%存留）。该激动剂特异性结合MC1R后，通过上调酪氨酸酶（tyrosinase）活性、酪氨酸相关蛋白（TRP1，TRP2）和酪氨酸酶的蛋白表达水平促进黑色素的生成。在猪皮离体组织及小鼠活体上均能有效促进黑色素生成，且凝胶制剂比游离多肽分子具有更好的药效。实验表明该激动剂具有良好的血液和组织相容性。
本研究首次系统性研究了调控MC1R的功能来治疗白癜风，为白癜风的治疗提供了候选新药。目前该工作已经申报了PCT专利和中国专利，并获得生物医药公司资助进行临床转化研究。
图2. MC1R多肽激动剂理化性质表征和药效研究
湖南大学生命医学交叉研究院的硕士研究生朱辞和博士研究生李婷婷为本文共同第一作者，史俊峰教授为本文通讯作者。
作者简介
史俊峰，湖南大学生命医学交叉研究院教授/博士生导师，博士毕业于 Brandeis University (2009-2015)，随后进入美国国立癌症研究所(NIH/NCI)从事博士后工作。2019年5月加入湖南大学。长期从事多肽医药工程的研究工作，在Nat Nanotechnol.、J. Am.Chem.Soc、Angew.Chem.In.Ed.等国际高水平杂志上发表论文70篇，引用次数过5600次，H-index为36(Google Scholar)，成果多次被美国领域专业媒体C@EN报道。欢迎对生物医药感兴趣的青年才俊加入课题组。
