Toll/NF-κB信号通路在进化上高度保守，其在免疫应答和胚胎发育中的核心作用已得到充分确立【1】。然而，该通路在非免疫背景下的生理功能，特别是在组织稳态维持与再生过程中的调控机制，尚待深入阐明。果蝇肠道上皮依赖于高度增殖的肠道干细胞实现快速更新，是解析干细胞生物学和肿瘤发生机制的理想模型【2-3】。因此，利用果蝇遗传模型系统揭示Toll信号通路在肠道干细胞增殖调控中的新功能及其分子机制，具有重要的科学价值。
近日，湖南大学生命医学交叉研究院周俊教授、韩康副研究员与湖南省肿瘤医院周慧俊教授团队在EMBO Reports上发表了题为“Toll signaling controls stem cell proliferation in intestinal regeneration and tumorigenesis”的研究论文。该研究突破传统认知，揭示了保守的Toll/NF-κB信号通路在非免疫背景下调控肠道干细胞增殖的全新分子机制，为理解组织再生与肿瘤发生提供了新的视角。
研究发现，在肠道损伤修复过程中，应激响应因子Jumu被诱导表达，并直接激活Toll配体Spz的转录，从而启动Toll信号通路，驱动肠道干细胞增殖。机制上，激活的Toll通路转录因子Dif/Dorsal能够直接结合至关键生长调控基因PI3K和Akt的启动子区域，促进其转录激活。这一发现揭示了一条不依赖于胰岛素信号的全新“Jumu-Spz-Toll-PI3K/Akt”调控轴，在组织再生中精准控制干细胞活性。进一步的病理学验证显示，在Notch缺失诱发的肠道肿瘤模型中，该信号轴被异常激活；通过遗传学干预阻断该级联反应或抑制PI3K/Akt信号，能够显著抑制肿瘤生长并延长动物的存活，明确了该通路在肿瘤发生中的直接驱动作用（图1）。
图1. Jumu-Spz-Toll-PI3K/Akt信号轴调控肠道干细胞增殖与肿瘤发生的机制
该研究不仅拓展了Toll信号通路的生物学功能认知，将其角色从经典的免疫调控延伸至干细胞生物学与组织稳态维持的核心领域，更为理解组织再生修复提供了崭新视角，系统阐明了应激状态下启动干细胞增殖的精细调控网络。同时，该研究揭示了一条在肠道肿瘤发生中此前未被重视的信号机制，为解析肿瘤异常增殖信号通路提供了新线索。
该研究中博士生彭果凡、杨士超和硕士生张月霞为共同第一作者，周俊教授、韩康副研究员和周慧俊教授为共同通讯作者。实验室致力于利用果蝇、小鼠和人类器官模型研究信号通路、菌群与宿主互作、干细胞与组织代谢、衰老等热点领域。其相关成果主要发表在Developmental Cell，PNAS，Nature Communications，EMBO Reports等杂志上。现由于课题需要招聘博士后1-2名，实验室常年招收硕士和博士研究生，请有意者将简历发送至 junzhou82@hnu.edu.cn。 欢迎访问实验室PI网页了解详细信息（https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/zhoujun）。
